طیبه مدرکیان

در بخش اول این رساله، یک مطالعه جامع روی مشتقات آنتراسیکلین انجام شد. این ترکیبات آنزیم توپوایزومراز II را که تسهیل کننده تکثیر سلول های سرطانی است، مهار میکنند. روابط کمی ساختار-فعالیت (QSAR (روی ماکزیمم غلظتی از مهارکننده ها که در آن 50 درصد بافت تومور از بین میرود (IC50 ،(توسعه یافت. ژنتیک الگوریتم (GA (جهت استخراج توصیفگرها به کار رفت. رگرسیون خطی چند متغیره مبتنی بر GA برقرار شد. پایداری باال و قدرت مدل توسط ارزیابی تقاطعی از نوع گذاشتن یکی در بیرون (CV-LOO ،(تصادفی کردنY و مجموعه تستی خارجی مورد ارزیابی قرار گرفت. این مدل به 29 آنالوگ دیگر با مشاهدات تجربی کمی یا کیفی برون تنی (vitro in (تعمیم یافت و pIC50 آنها محاسبه شد. توافق خوب میان مشاهدات تجربی و pIC50 محاسبه شده، نشان داد که مدل معتبر است. همچنین این نتیجه نشان می دهد که در این آنالوگ ها احتماالً ویژه بودن ساختار بر ویژه بودن خط سلول سرطانی ارجحیت دارد. عالوه بر این، مدل توسعه یافته به 49 آنالوگ دیگر جهت انتخاب کاندیدا های دارویی مستعد تعمیم یافت. در بخش دوم، در یک بررسی اجمالی، روابط بین فعالیت IC50 ،خاصیت logP و ساختار شیمیایی مشتقات آنتراسیکلین ها در نقش مهارکننده های آنزیم توپوایزومراز II به صورت دوبه دو مطالعه شد. این آنالوگ ها در سه دسته با غلظت مهارکنندگی )IC50 )معلوم، ضریب توزیع اوکتانول/ آب (logP (معلوم و هردوی IC50 و logP مجهول بررسی شدند. مدل های QSAR و QSPR به ترتیب روی آنالوگ های گروه های اول و دوم توسعه یافت. در برقراری مدل QSPR ، نکته جالب توجه مرتبط شدن logP تجربی به pIC50 محاسبه شده بود. جهت ارزیابی بیشتر مدلها اعتبارسنجی خارجی انجام شد؛ بدین منظور logP برای 77 آنالوگ دیگر خارج از مجموعه های آموزشی و تستی محاسبه و با نتایج متناظر ازسه برنامه نرم افزاری ClogP ،milogP وAlogP مقایسه شد. افزون بر اینها دریافتیم که در مواجهه با آنالوگهای دارای استخالف کربنی بلندزنجیر )3 ≥ nc (روشهای تخمین در محاسبه logP خطای قابل توجهی دارند. این در حالیست که مدل پیشنهادی ما نتایج خیلی دقیقتری ارائه میدهد. در بخش سوم،زیرمجموعه جدیدی از ترکیبات پایپریدین جهت توسعه مدل های QSAR به کار رفت. این ترکیبات نه تنها فعالیت مهارکنندگی خوبی روی آنزیم Akt1 نشان میدهند، بلکه فعالیت ضدتکثیر پذیری آنها به صورت برون تنی علی